Применение внешней контрольной группы в клинических исследованиях

Авторы: Суворов Николай, к.м.н., менеджер по данным реальной клинической практики и научной коммуникации; Чежина Анастасия, специалист по КИ / локальный представитель международных КИ
Редактор: Дунаева Татьяна, к.б.н., руководитель направления обеспечения качества медицинских исследований и научных проектов, руководитель проекта «ИРКП-просвет/RWE-просвет»
Дата публикации: 15 апреля 2026 г

Использование внешней контрольной группы становится все более востребованным инструментом в клинических исследованиях, особенно при наличии ограничений в проведении классических рандомизированных контролируемых исследований. Несмотря на то, что такой подход позволяет повысить эффективность разработки лекарственных средств, существует высокий риск систематических ошибок из-за отсутствия рандомизации, различий в характеристиках сравниваемых групп и несопоставимости данных. Для минимизации этих рисков необходим комплексный подход, включающий строгий отбор и стандартизацию данных, применение современных статистических методов анализа, а также тесное взаимодействие с регуляторными органами. Соблюдение этих условий способствует повышению достоверности полученных результатов и расширяет возможности применения внешних контрольных групп в качестве доказательной базы для принятия регуляторных решений.

Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) являются «золотым стандартом» оценки эффективности и безопасности новых методов лечения многие десятилетия [1]. Несмотря на очевидные методологические преимущества, РКИ имеют ряд практических ограничений ввиду необходимости включения выборки больших размеров, а также завышенных временных и финансовых затрат. Кроме того, проведение рандомизации может быть осложнено или даже невозможно по этическим соображениям, например, в случае пациентов с орфанными или жизнеугрожающими заболеваниями, по причине случайного распределения в контрольную, а не исследуемую группу [1-2]. В связи с этим, регуляторы разных стран, в частности Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), все чаще рассматривают целесообразность использования внешней контрольной группы в качестве дополнительного или даже в некоторых случаях основного доказательства для оценки эффективности и безопасности экспериментальной терапии [3].

Несмотря на растущую популярность данного подхода, его применение сопровождается фундаментальными методологическими проблемами. В отличие от РКИ, исследования с внешним контролем лишены рандомизации и единого протокола формирования групп, что создаёт высокий риск неконтролируемых систематических ошибок, включая смещение отбора, различия в исходных характеристиках пациентов и влияние неизмеряемых факторов. Важным остаётся вопрос: в какой степени современные статистические методы способны компенсировать эти ограничения и обеспечивать достоверную интерпретацию результатов.

Таким образом, ключевой научной проблемой является определение границ применимости внешних контрольных групп и оценка их способности обеспечивать надёжные доказательства эффективности и безопасности лекарственных вмешательств.

Исследования с включением внешнего контроля — Это исследования, в которых контрольная группа/рукав исследования состоит из когорты пациентов, данные которых были получены из внешних источников, например предыдущих клинических исследований, регистров пациентов, электронных медицинских карт или литературных источников [4].

Ключевой характеристикой внешнего контроля является временнόе и процедурное разделение: пациенты группы контроля могут наблюдаться в другой период времени, могут использоваться разные критерии включения/исключения и т.д.

Зачастую контрольная группа представляет собой хорошо документированную популяцию пациентов, которые наблюдались в более ранний период, например, в рамках рутинной клинической практики (исторический контроль) [4]. Данный вид контрольной группы в качестве одного из вариантов внешнего контроля разбирался в ранее опубликованной статье, посвященной двухрукавным дизайнам исследования [5]. Также в качестве внешнего контроля может быть выбрана группа из другого учреждения, наблюдающаяся одновременно в период проведения исследования, группа из того же учреждения, но не включенная в текущее клиническое исследование [4], или могут быть включены данные из других клинических исследований [6].

На основании доступных литературных данных [1,6] и регуляторных документов [4,7,8] внешние контрольные группы можно классифицировать по следующим критериям:

I. Источник данных
В зависимости от источника данных внешние контрольные группы могут формироваться на основе:

Предшествующие клинические исследования: индивидуальные или объединенные данные из ранее проведенных клинических исследовании. Такие данные, как правило, характеризуются высокой степенью стандартизации протоколов, критериев включения и оценки конечных точек, что повышает их внутреннюю сопоставимость. Однако их применимость может быть ограничена различиями в дизайне исследований, популяциях пациентов и используемых терапевтических стратегиях.

Данные реальной клинической практики, ДРКП (RWD): данные из электронных медицинских карт, регистров и иных источников реальной клинической практики. В отличие от данных клинических исследований, RWD отражают более гетерогенную и приближенную к реальной клинической практике популяцию пациентов, однако характеризуются нестабильностью качества, неполнотой и потенциальной несогласованностью методов сбора данных, что увеличивает риск систематических ошибок.

II. Временной признак
Внешние контрольные группы также классифицируют по временной характеристике данных, что напрямую влияет на надежность сравнений с экспериментальной группой.

Исторический контроль: данные пациентов, которые наблюдались ранее в рамках рутинной клинической практики или в ранее проведенных клинических исследованиях. Такой подход обеспечивает более легкий доступ, но несёт высокий риск систематических ошибок: изменения стандартов лечения, критериев включения и мониторинга во времени могут искажать исходы, а также возникает эффект «immortal time bias», когда период наблюдения до включения в исследование влияет на результаты.

Сопутствующие / одновременные данные: данные, собранные в тот же период времени, что и экспериментальная группа, но пациенты не были включены в текущее исследование. Такой подход снижает риск временного смещения и делает контрольную группу более сопоставимой с исследуемой.

Цель данной статьи — представить литературный обзор применения внешних контрольных групп в клинической разработке инновационных лекарственных препаратов, современные регуляторные аспекты, а также преимущества, недостатки и методологические ограничения данного подхода.

В основу текущей статьи положен анализ регуляторных руководств EMA и FDA, а также современные обзоры и публикации по использованию внешнего контроля в качестве доказательства эффективности, безопасности инновационных лекарственных средств и принятия регуляторных решений [1- 13].

Концепция использования данных, полученных вне рамок проводимого клинического испытания, для подтверждения терапевтического эффекта не является новой. Данные из ранее проведенных клинических исследований или рутинной клинической практики часто используются для обоснования проведения исследования, особенно при описании естественного течения заболевания или ожидаемого эффекта лечения в соответствии со стандартами медицинской помощи [3,6]. Однако, в последние годы вырос интерес к использованию данных, полученных вне рамок клинических испытаний, для сравнительного анализа эффективности и безопасности. Этому способствовали как этические ограничения в проведении рандомизации при орфанных и онкологических заболеваниях, так и одновременная доступность огромных массивов данных из рутинной клинической практики (в частности, электронных медицинских карт) [6].

На основании современных литературных данных внешний контроль чаще всего применяется в следующих дизайнах клинических исследований [1,6,9]:

· Однорукавный дизайн с внешней контрольной группой (Externaly controlled Single-arm trials):

Наиболее распространенный дизайн, когда когорта пациентов из текущего исследования сравнивается с внешней контрольной группой, данные в которой, как уже упоминалось ранее, могут быть получены из предыдущих клинических испытаний (индивидуальные или объединенные) или из реальной клинической практики.

· Гибридные или дополненные дизайны (Augmented / Hybrid Designs):

В данных рандомизированных клинических исследованиях сопутствующая контрольная группа (concurrent control arm) дополняется данными, полученными из внешних источников. Это позволяет снизить количество пациентов в контрольной группе при проспективном наборе и повышает сопоставимость данных группы внешнего контроля и экспериментальной когорты.
В случае использования дизайна с внешней контрольной группой необходимо уделить особое внимание вопросу пригодности предполагаемых данных для конкретных целей исследования (fit to purpose) при разработке протокола [7].

В связи с этим FDA разработало подход для оценки качества и пригодности данных реальной клинической практики для конкретной цели, чтобы они могли быть включены в процесс принятия регуляторных решений [7]. Дополнительно международная конференция по гармонизации (ICH) представила рекомендации относительно выбора контрольной группы для оценки эффективности лечения, включая использование дизайна с внешней контрольной группой [4].

Согласно данным [3], за 2016-2021гг. внешние контрольные группы стали активно использоваться в клинических исследованиях с включением пациентов с онкологическими или орфанными заболеваниями с целью принятия регуляторных решений. 17% среди всех одобренных EMA онкологических препаратов за вышеуказанный период использовали данные внешних контрольных групп, 63% из которых были приняты регуляторами в качестве подтверждения эффективности терапии [3]. В основном внешние контрольные группы включали в себя данные из рутинной клинической практики или предшествующих клинических исследований [3]. Также стоит отметить, что несмотря на открытый подход EMA к принятию внешних контрольных данных, требования к качеству таких данных и методологии анализа остаются высокими, что подтверждается отказом в 37% поданных заявок на регистрацию лекарственных средств с использованием подобных исследований [3].

Ключевое преимущество исследований с внешним контролем заключается в том, что все пациенты в однорукавных исследованиях получают экспериментальное лечение, поскольку внутренняя контрольная группа отсутствует. В гибридных дизайнах доля пациентов в контрольной группе может быть снижена за счёт использования внешних данных [4].

Это особенно важно в случае редких или жизнеугрожающих заболеваний, когда проведение рандомизации осложнено или даже невозможно по этическим соображениям.

Стоит также отметить, что использование внешней контрольной группы позволяет сократить или полностью исключить необходимость набора отдельных пациентов для контрольной группы клинического исследования, что существенно ускоряет разработку инновационного препарата и уменьшает общие расходы на оценку новых методов лечения. Это особенно актуально для исследований с ограниченным числом пациентов [10,11].

Также благодаря включению данных внешнего контроля в рамках проведения рандомизированных исследований (например, в случае гибридного дизайна) можно повысить статистическую мощность, оптимизировать временные и финансовые затраты, а также использовать неравномерную рандомизацию с преимущественным распределением в экспериментальную группу [6].

Следует подчеркнуть, что исторические данные из рутинной клинической практики являются основополагающими при планировании дизайна новых исследований и определения контрольных точек и исходов. Использование таких данных способствует более обоснованной постановке гипотез и оценке эффективности экспериментального лечения [6].

Несмотря на неоспоримые преимущества включения данных внешнего контроля в клинические исследования и рост интереса в этом направлении, данный подход сопровождается рядом принципиальных методологических недостатков и ограничений, существенно снижающих доказательную ценность получаемых результатов [4,8,12].

Ключевой проблемой подобных дизайнов является высокий риск систематических ошибок (systematic bias) при фактической невозможности их надёжной количественной оценки [4]. Группа, получающая исследуемое лечение, и внешняя контрольная популяция практически неизбежно различаются по широкому спектру характеристик [4]:

· демографическим показателям;

· критериям диагностики и стадиям заболевания;

· исходной тяжести течения;

· сопутствующим заболеваниям и сопутствующей терапии;

· условиям наблюдения и методам оценки конечных точек;

· ожиданиям исследователей и пациентов.

Однако даже тщательное документирование и статистические методы корректировки не позволяют учесть все клинически значимые прогностические факторы, в том числе неизвестные и неизмеряемые [4].

В результате различия в исходах между группой лечения и внешним контролем могут отражать не столько эффект изучаемой терапии, сколько несопоставимость популяций [4].

Также фундаментальным ограничением исследований с внешним контролем является отсутствие рандомизации и ослепления [4]. Невозможность проведения «слепого» сравнения усугубляет риск предвзятой оценки: исследователь и пациент, зная, что все включённые в исследование получают новое лечение, могут бессознательно изменять тактику лечения, частоту визитов, интенсивность мониторинга и критерии регистрации событий. Это создаёт предпосылки для завышения эффективности исследуемой терапии по сравнению с внешним контролем, даже при неизменности реального эффекта препарата [4,10].

Практическая реализация принципа сопоставимости (comparability) с внешней контрольной группой также сопряжена с существенными трудностями [4,8,10]. Исторические когорты могли формироваться в другие временные периоды, при иных диагностических критериях, стандартах лечения и наблюдения. Возможны различия в критериях включения и исключения, определениях и периодичности оценки конечных точек, составе и доступности сопутствующей терапии.

Ретроспективный характер отбора исторических контрольных популяций повышает риск смещения отбора (selection bias), например, за счёт включения преимущественно более тяжёлых или, наоборот, более благополучных пациентов. Разные методики определения времени начала наблюдения могут привести к смещению результатов по причине бессмертного смещения (immortal time bias) — периоду, в течение которого исход не мог произойти, создавая ложное суждение об эффективности лечения [8].

Также зачастую присутствуют различия в качестве и полноте доступных данных (пропущенные значения, некорректная классификация и др.) [4]. Однако даже если удаётся получить подробную информацию и формально сопоставить группы по ряду признаков, это не устраняет принципиальную проблему отсутствия единого протокола процесса набора, как это имеет место в РКИ [4,8,10].

Для корректного сравнения с экспериментальной группой пациенты из внешней контрольной группы должны быть тщательно подобраны, чтобы обеспечить сопоставимость по ключевым исходным характеристикам и лечению [10,12].

Стандартизация данных внешней контрольной группы в клинических исследованиях позволяет минимизировать вероятность систематических ошибок и повышает сопоставимость с данными из группы с экспериментальным лечением [10]. Для повышения сопоставимости групп унифицируются критерии включения/исключения, стандартизируются процедуры сбора данных и методы оценки клинических исходов. Также для устранения систематических различий используют методы корректировки, включая стратификацию, многомерное моделирование, сопоставление пациентов по вероятности получения терапии (propensity score matching); взвешивание наблюдений, обратное вероятности назначения (inverse probability of treatment weighting), [5,12].

В таблице 1 приведены основные виды систематических ошибок (смещений), которые могут возникать при использовании внешней контрольной группы и методы их минимизации [13].

Перечисленные ограничения напрямую сказываются на интерпретации статистических результатов. Поскольку группы формируются вне единого рандомизационного процесса, стандартные методы статистического анализа обладают существенно меньшей внутренней валидностью (internal validity):

·достигаемые уровни статистической значимости (p-values) менее надёжны.

·не исключается влияния неконтролируемых источников смещения (uncontrolled confounding and bias).

·Для компенсации высокой неопределённости теоретически требуется значительно более выраженное отличие в исходах между исследуемой и контрольной группами, чем в рандомизированных исследованиях, что редко достижимо на практике.

Несмотря на то, что при использовании внешней контрольной группы в клинических исследованиях используются различные методы корректировки для минимизации ошибок выводы о причинно-следственной связи между применением изучаемой терапии и наблюдаемым эффектом в исследованиях с внешним контролем не всегда могут быть достоверными.

Использование внешней контрольной группы становится все более популярным и востребованным инструментом в клинических исследованиях, особенно при наличии ограничений в проведении классических РКИ. Тем не менее, данный подход имеет множество фундаментальных ограничений в отношении качества предоставляемых данных, методологии их анализа и дальнейшей интерпретации полученных результатов. Регуляторные органы применяют строгие критерии оценки таких исследований: по данным EMA за 2016-2021 гг., около трети заявок на регистрацию препаратов с использованием внешнего контроля получили отказ, что подчёркивает необходимость тщательной методологической подготовки [3].

Учитывая высокий риск возникновения систематических ошибок, трудности в сопоставимости полученных данных и ограниченную интерпретируемость статистических результатов даже при использовании различных методов корректировки для минимизации ошибок, FDA рекомендует на ранних этапах разработки лекарственного препарата получить научную консультацию от регуляторных органов, предоставив подробное обоснование целесообразности проведения исследования, предполагаемых источников данных для группы внешнего контроля и их пригодности, а также подробный план статистического анализа [8].

Таким образом, применение внешних контрольных групп является развивающимся и перспективным методом для оценки безопасности и эффективности инновационной терапии в клинических исследованиях орфанных и жизнеугрожающих заболеваний. Успешное применение данного подхода требует комплексной стратегии, включающей тщательный выбор и стандартизацию данных, применение современных статистических методов корректировки и консультирование с регуляторными органами о целесообразности использования такого подхода в дизайне исследования и плане анализа.