Обзор ICH M14: "Общие принципы планирования, разработки, анализа и отчетности по неинтервенционным исследованиям, использующим реальные данные (RWD) для оценки безопасности лекарственных средств"

Автор: Упитис Наталья, независимый эксперт в клинических исследованиях, руководитель отдела ИРКП ( RWE), сертифицированный аудитор GMP
Редактор: Дунаева Татьяна, к.б.н., руководитель направления обеспечения качества медицинских исследований и научных проектов
Дата публикации: 11.04.2026 г.

Представляю Вашему вниманию обзор международного стандарта — «Гармонизированное руководство ICH M14» «Общие принципы планирования, разработки, анализа и отчетности по неинтервенционным исследованиям, использующим данные реальной клинической практикидля оценки безопасности лекарственных средств» ( General Principles on Planning, Designing, Analysing, and Reporting of Non-interventional Studies That Utilise Real-World Data for Safety Assessment of Medicines) [1]. Руководство было официально принято Регуляторными членами Ассамблеи ICH 4 сентября 2025 года и стало первым международным гармонизированным документом, устанавливающим единые методологические подходы к использованию данных реальной клинической практики (ДРКП, англ. Real World Data - RWE RWD ) для регуляторной оценки безопасности лекарств, вакцин и других биологических препаратов [2,3].

Цель данного руководства — рекомендовать международные стандарты и содействовать гармонизации общих принципов планирования, дизайна, анализа и отчетности по неинтервенционным исследованиям, использующим «годные к цели» (fit-for-use) данные для оценки безопасности лекарственных средств (препаратов, вакцин и других биологических продуктов)». [1]

• Упрощение разработки и регуляторной оценки протоколов исследований и отчетов - Минимизация дублирования исследований по одной и той же проблеме безопасности для разных регуляторов;
• Повышение приемлемости протоколов в различных регуляторных юрисдикциях;
• Поддержка принятия решений на основе результатов исследований.

Эти рекомендации и практики также направлены на минимизацию проведения множественных исследований по одной и той же проблеме безопасности для представления в разные регуляторные органы, а также на улучшение возможности принятия протокола исследования различными регуляторными органами и поддержку принятия решений на основе результатов исследования». [1]

ICH M14 фокусируется на неинтервенционных фармакоэпидемиологических исследованиях безопасности, использующих RWD для регуляторной оценки безопасности лекарственных средств в послерегистрационном периоде. За пределами области применения находятся[1]: - Фармаконадзорные исследования, основанные только на спонтанных сообщениях; - Исследования с назначением лечения (РКИ, прагматические исследования); - Исследования, использующие данные из социальных сетей, блогов, чатов; - Оценка программ минимизации рисков (если не принимают форму неинтервенционного исследования безопасности).

Центральным элементом ICH M14 является «концептуальная рамка» (Conceptual Framework), которая описывает итеративный процесс проектирования и генерации доказательств[1]. Надёжность доказательств, сгенерированных исследованием и представленных для поддержки регуляторного решения, зависит от дизайна исследования и методологии в дополнение к релевантности и надёжности лежащих в основе данных.[1] Концептуальная рамка предусматривает интегрированную оценку трёх компонентов: - Релевантность и надёжность данных – доступность ключевых элементов данных (характеристики пациентов, ковариаты, воздействия, исходы) и достаточное число репрезентативных пациентов; точность, полнота, прослеживаемость и происхождение данных - Адекватность дизайна исследования и аналитических методов – соответствие выбранного дизайна и методов анализа исследовательскому вопросу - Всесторонняя качественная и количественная оценка ограничений исследования и их влияния на валидность, надёжность доказательств и интерпретацию результатов. [1]

ICH M14 подчёркивает важность количественного анализа предвзятости как инструмента оценки влияния систематических ошибок: «Количественный анализ предвзятости представляет собой набор методов, которые могут быть использованы для оценки чувствительности результатов исследования к источникам систематических ошибок (например, ошибочной классификации, неконтролируемому смешению и селекционной предвзятости), и можно дополнительно оценить влияние этих предвзятостей на направление и величину оценок эффекта». [1] Эти методы применяются как на этапе проектирования исследования (для оценки пригодности данных), так и на этапе интерпретации результатов (для оценки влияния остаточного или неизмеренного смешения или ошибочной классификации). [1]

«Исследовательский вопрос — это краткая формулировка цели исследования. Если исследование имеет причинно-следственные (инферентные) цели, это утверждение может включать заранее специфицированные нулевую и альтернативную гипотезы». [1] ICH M14 рекомендует использовать структурированные шаблоны, такие как PICOTS: Population, Intervention/Exposure, Comparator, Outcome, Timing, Setting[1]: «Исследовательский вопрос может быть сформулирован с использованием шаблона PICOTS (популяция, вмешательство (воздействие в случае неинтервенционных исследований), компаратор, исход, время и условия) или аналогичных структурированных шаблонов, и должен учитывать условия, в которых применяется лекарственное средство».[1] При формулировке вопроса должно быть указано, носит ли исследование описательный или причинно-следственный (инферентный) характер. [1]

Оценка осуществимости — это систематический процесс выявления «годных к цели» данных для ответа на конкретный исследовательский вопрос и получения информации о статистической точности потенциального исследования без оценки исходов между группой(ами) экспонированных или сравнения. [1] Оценка осуществимости должна проводиться минимум в два этапа[1]:
1. Первичное сканирование (initial scan) — для определения наличия, достаточности данных и сужения перечня возможных источников данных.
2. Углублённая оценка осуществимости (comprehensive feasibility assessment) — для проверки доступности конкретных данных, необходимых для ключевых элементов дизайна, и подтверждения валидности и полноты минимальных элементов дизайна в конкретном источнике данных.

Минимальные критерии для оценки включают[1]:

• Исследуемая популяция (критерии включения/исключения, индексная дата, период наблюдения, география, распространённость использования препарата);
• Воздействие (новые пользователи vs превалентные, место получения препарата); - Группы сравнения (необходимость компаратора, его доступность, тип — например, конкурентный, исторический);
• Исходы (доступность данных/алгоритмов для операционализации или валидации, достаточное время наблюдения);
• Ковариаты (доступность данных/алгоритмов для операционализации);
• Размер выборки, необходимый для желаемой статистической точности.

Неинтервенционные исследования безопасности обычно направлены на оценку частоты или распространённости нежелательного исхода в популяции интереса и на оценку его причинной связи с воздействием лекарственного средств. [1] Наиболее распространённые дизайны включают когортные, «случай-контроль» и самоконтролируемые исследования [1]. Выбор дизайна зависит от исследовательского вопроса и известных характеристик взаимосвязи между воздействием и исходом безопасности (например, острый vs латентный исход, биологический механизм).

Выявление соответствующей популяции сравнения является критическим элементом дизайна исследования и должно представлять контрфактический опыт для изучаемого воздействия. [1] Компараторы могут включать пользователей других препаратов, не-пользователей, исторические контроли или самого пациента (в самоконтролируемых дизайнах)[1]. Важно максимизировать и оценивать сопоставимость групп экспонированных и сравнения для снижения влияния смешения.

Целевая популяция относится к конкретной группе лиц, которую исследование нацелено изучить... Исследуемая популяция должна быть репрезентативна для целевой популяции, для которой предполагается делать выводы [1]. Исследуемая популяция определяется через критерии включения и исключения на основе[1]: - Периодов исследования (индексные даты, период осмотра назад для идентификации новых пользователей); - Концептуальных и операциональных определений ключевых переменных; - Полноты и точности элементов данных для выполнения критериев включения/исключения.
Целевая популяция относится к конкретной группе лиц, которую исследование нацелено изучить... Исследуемая популяция должна быть репрезентативна для целевой популяции, для которой предполагается делать выводы [1].
Исследуемая популяция определяется через критерии включения и исключения на основе[1]:
- Периодов исследования (индексные даты, период осмотра назад для идентификации новых пользователей);
- Концептуальных и операциональных определений ключевых переменных;
- Полноты и точности элементов данных для выполнения критериев включения/исключения.

Перед использованием любого источника данных для регуляторного решения исследователь должен оценить, являются ли данные «годными к цели» (fit-for-use)[1]:
Прежде чем использовать любой источник данных для поддержки регуляторного принятия решений, исследователь(и) должен(ы) рассмотреть, являются ли данные «годными к цели», оценив их релевантность и надёжность... Для целей данного руководства термин «релевантность» включает доступность ключевых элементов данных (характеристики пациентов, ковариаты, воздействия, исходы) и достаточное число репрезентативных пациентов для исследования (целевая популяция); термин «надёжность данных» включает концепции, такие как точность данных, полнота данных, прослеживаемость данных и происхождение данных. ) [1]
Протокол должен описывать и обсуждать используемые источники данных и то, как они пригодны для ответа на исследовательский вопрос, с отсылкой к документации по ключевым характеристикам данных[1].

Протокол должен чётко определять концептуальное и операциональное определение воздействия. Для лекарственных препаратов это может включать[1]:

• Определение первичного (incident) vs превалентного воздействия;
• Определение начала воздействия (например, первая выдача рецепта, дата диспансеризации);
• Определение окончания воздействия и прерываний в лечении;
• Классификацию доз, длительности и схем применения.

Исход должен быть чётко определён в протоколе, включая как концептуальное, так и операциональное определения, как он будет устанавливаться и валидироваться, и обоснование выбранного определения.[1]

Ключевые аспекты включают[1]:

• Обоснование выбора определения исхода;
• Описание методов установления исхода (например, алгоритмы на основе кодов МКБ, валидированные определения случаев);
• Время до развития исхода (время риска, индукционный период, латентный период);
• Подход к обработке конкурирующих рисков (competing risks).

Ковариаты — это переменные, которые ассоциированы как с воздействием, так и с исходом, и используются для описательных целей и для устранения потенциального смешения или предвзятости посредством дизайна или аналитических подходов.
Важно заранее специфицировать[1]:

• Как ковариаты будут операционализированы (например, алгоритмы для сопутствующих заболеваний);
• Почему выбраны именно эти ковариаты (связь с воздействием и исходом);
• Как будут обрабатываться пропущенные данные по ковариатам.

1) Селекционная предвзятость (Selection Bias)
Распространённым типом селекционной предвзятости является предвзятость превалентных пользователей, которая может возникнуть, когда превалентные пользователи лекарственного средства включаются в неинтервенционное исследование.

2) Информационная предвзятость (Information Bias)
Информационная предвзятость возникает, когда существует ошибочная классификация бинарных или категориальных переменных или ошибочное измерение непрерывных переменных.

3) Временна́я предвзятость (Time-Related Bias)
Один потенциальный тип временно́й предвзятости может быть результатом «бессмертного времени» (immortal time), которое относится к периоду времени наблюдения когорты, в течение которого, из-за определения воздействия, интересующий исход не может произойти.

Смешение возникает, когда оценка меры ассоциации искажается присутствием другого фактора. Чтобы переменная была смешивающим фактором (конфаундером), она должна быть ассоциирована как с воздействием, так и с исходом, не находясь при этом в причинном пути.

Валидность — это степень, в которой концепция (переменная) точно измеряется в исследовании операциональным определением. Валидация воздействия, исхода и ключевых ковариат важна для внутренней валидности неинтервенционных исследований.

Протокол должен включать план управления данными (Data Management Plan, описывающий[1]:

• Процессы сбора, обработки, хранения и документирования данных;
• Процедуры обеспечения и контроля качества данных;
• Роли и ответственность держателей данных (data holders) и исследователей.

Аналитическая стратегия включает описательный и инферентный анализы для достижения целей исследования, при этом учитывая потенциальные источники предвзятости и смешения... Статистический анализ должен быть заранее специфицирован, отражать информацию, полученную из оценки(ок) осуществимости, и быть разработан для выполнения целей исследования.

Ключевые принципы[1]:

• Анализ должен быть направлен на расчёт несмещённой оценки (например, разности рисков или частот, отношения рисков или частот);
• Анализы должны соответствовать исследовательскому вопросу;
• Должны быть описаны описательные анализы для характеристики пропущенных данных;
• Предположения относительно механизма пропусков (например, missing at random) должны быть обоснованы.

Анализы чувствительности должны проводиться для оценки предвзятости и смешения путём изучения эффекта варьирования потенциально критических предположений исследования... Количественный анализ предвзятости, как форма анализа чувствительности, оценивает влияние потенциальной предвзятости на меру ассоциации.

Спонсоры должны обращаться к доступным руководствам по структуре и содержанию документов исследования и проводить раннее обсуждение с регуляторными органами относительно требуемых документов и сроков представления, если применимо. Эти документы могут варьироваться в зависимости от применимых регуляторных требований и могут включать оценку осуществимости, протокол, план статистического анализа (SAP), а также отчёты о ходе/промежуточные и окончательные отчёты.

ICH M14 подчёркивает важность «раннего взаимодействия с регуляторами»[1]:

Исследователям рекомендуется обсуждать особенности конкретного исследования с регуляторами, начиная с ранних этапов планирования. Это может принять форму представления синопсиса протокола, ключевых элементов дизайна или первоначальных оценок осуществимости, предоставленных регуляторам.

Такое взаимодействие позволяет убедиться, что планируемое исследование сможет предоставить адекватные доказательства для принятия регуляторных решений.

ICH M14 признаёт важность публичного распространения результатов для прозрачности и научного прогресса. Однако детальные рекомендации по публикации выходят за рамки данного руководства, и исследователи могут опираться на существующие стандарты отчётности, такие как STROBE (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology) и RECORD (REporting of studies Conducted using Observational Routinely-collected health Data)[1].

Ключевые документы и записи, связанные с планированием, проведением и результатами исследования, должны храниться в соответствии с применимыми стандартами и юрисдикционными требованиями.

Основные принципы документации[1]:
- Ключевые документы и записи должны быть зафиксированы, обработаны, сохранены и архивированы таким образом, чтобы обеспечить точную отчётность, интерпретацию, верификацию, а также гарантировать конфиденциальность и защиту данных пациентов;
- Должны быть внедрены системы для обеспечения полноты документации исследования и возможности контроля версий;
- Вся информация должна храниться как минимум в течение срока, требуемого применимыми регуляторными требованиями.

ICH M14 представляет исторически первый гармонизированный международный стандарт для неинтервенционных исследований безопасности с использованием реальных данных. Документ задаёт единые принципы для:

1. Концептуальной основы генерации адекватных доказательств с интегрированной оценкой релевантности и надёжности данных, адекватности дизайна и методов, а также всесторонней оценки ограничений исследования
2. Итеративного процесса планирования — от формулировки исследовательского вопроса и оценки осуществимости до разработки протокола, проведения исследования и представления отчётности
3. Управления предвзятостью и смешением через предварительное планирование, количественный анализ предвзятости и анализы чувствительности
4. Прозрачной отчётности и раннего взаимодействия с регуляторами для обеспечения приемлемости протоколов в различных юрисдикциях

Внедрение принципов ICH M14 будет способствовать:

• Снижению необходимости проведения дублирующих исследований для разных регуляторов;
• Повышению качества и валидности доказательств реальной клинической практики;
• Упрощению регуляторной оценки и принятия решений по безопасности лекарственных средств;
• Гармонизации методологических подходов между регионами ICH.

1. International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). ICH Harmonised Guideline: General Principles on Planning, Designing, Analysing, and Reporting of Non-interventional Studies That Utilise Real-World Data for Safety Assessment of Medicines. M14. Final Version. Adopted on 04 September 2025. Available at: https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_M14_Step4_Final_Guideline_2025_0905.pdf

2. European Medicines Agency (EMA). ICH M14 guideline on general principles on plan, design and analysis of pharmacoepidemiological studies utilising real-world data for safety assessment of medicines. Step 4. Published: 09 October 2025. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/ich-m14-guideline-general-principles-plan-design-analysis-pharmacoepidemiological-studies-utilize-rwd

3. U.S. Food and Drug Administration (FDA). M14 General Principles on Plan, Design, and Analysis of Pharmacoepidemiological Studies Utilizing Real-World Data for Safety Assessment of Medicines. ICH Guidance for Industry. February 2024 (Step 2). Available at: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/m14-general-principles-plan-design-and-analysis-pharmacoepidemiological-studies-utilizing-real

С полным текстом оригинального документа ICH M14 можно ознакомиться по официальной ссылке ICH: https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_M14_Step4_Final_Guideline_2025_0905.pdf