Двухрукавные исследования: РКИ, неинтервенционные исследования и исторический контроль

Автор: Упитис Наталья, независимый эксперт в клинических исследованиях, руководитель отдела ИРКП (RWE), сертифицированный аудитор GMP
Редактор: Гольдина Татьяна, к.б.н., соучредитель ООО «Про РВЕ Солюшнс», руководитель Сообщества ПроИРКП (ProRWE Community)
Дата публикации: 06 апреля 2026 г.

Выбор контрольной группы в клиническом исследовании является центральным методологическим решением, определяющим возможность интерпретации наблюдаемых различий между группами как эффекта изучаемого вмешательства. В большинстве случаев исход заболевания не является полностью предсказуемым, поэтому сравнение с исторически известным прогнозом или внешним источником данных несёт повышенный риск систематических ошибок. В этой ситуации предпочтительным считается одновременный контроль, при котором пациенты из одной популяции распределяются по группам и наблюдаются в один и тот же период времени.

Контрольные группы в клинических исследованиях можно классифицировать на основе двух критичных признаков: (1) вида используемого вмешательства и (2) метода определения, кто попадет в контрольную группу. [1]

Вид контрольного вмешательства, может быть, одним из четырех из следующих: (1) плацебо, (2) отсутствие вмешательства, (3) другая доза или режим исследуемого вмешательства либо (4) другое активное вмешательство [1]. Основными методами определения, кто попадет в контрольную группу, являются рандомизация и выбор контрольной популяции, отличной от популяции, получающей вмешательство в исследовании (внешний или исторический контроль).

ICH E10 делит контрольные группы на пять видов.

Первые четыре относятся к сопутствующему контролю, то есть контрольная и исследуемая группы формируются из одной и той же популяции и наблюдаются параллельно, как правило, при случайном распределении вмешательств. Эти виды различаются по характеру контрольного вмешательства:

·плацебо-контроль;

·контроль отсутствием лечения;

·контроль активным препаратом;

·контроль с подбором дозы.

Пятый вид представляет собой внешний (исторический) контроль, при котором данные контрольной группы получают вне рамок текущего параллельного исследования. Внешний контроль выделяют в отдельную категорию независимо от используемого контрольного подхода, поскольку такие исследования связаны с существенными сомнениями в отношении сопоставимости исследуемой и контрольной групп, а также их способности минимизировать значимые систематические ошибки. По этой причине такой дизайн считается приемлемым лишь в редких случаях и только в необычных обстоятельствах, когда проведение исследования с параллельным контролем практически или этически невозможно. [1]

На фоне многообразия типов контроля особый интерес представляют исследования, в которых сравниваются именно две группы пациентов, получающие различные стратегии лечения. В таком случае контрольная группа становится одним из двух «рукавов» исследования, а число рукавов определяет структуру сравнения.

Особый интерес в современной клинической разработке представляют именно двухрукавные дизайны, в которых сравниваются две стратегии лечения: новое вмешательство с контролем, либо два режима терапии, либо лечение и стандартная или иная терапия. В зависимости от способа формирования групп и степени вмешательства со стороны исследователя такие дизайны могут быть интервенционными (напр, РКИ) или неинтервенционными (НИ), а также включать внешний, в том числе исторический, контроль. [1-3]

Цель настоящей статьи — представить методологические принципы двухрукавных исследований, оценить их доказательную силу и определить условия, при которых использование исторического контроля может рассматриваться как приемлемое и обоснованное решение [1-4].

В основу статьи положены анализ положений международных рекомендаций, в первую очередь Руководства ICH E10 «Выбор контрольной группы и связанные с этим вопросы в клинических исследованиях. Международная конференция по гармонизации, 2000» («Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials»), а также рекомендаций FDA по внешне контролируемым исследованиям лекарственных препаратов и биологических продуктов и подхода EMA к использованию данных реальной клинической практики в неинтервенционных исследованиях [1]. Дополнительно использованы современные обзоры и публикации по использованию внешнего контроля, включая исторические контроли, в регуляторных решениях и клинических исследованиях [1-4].

Материал подобран по следующим аспектам:

·определение типов двухрукавных исследований (РКИ, НИ, исследования с историческим контролем);

·критерии применимости исторического контроля в соответствии с ICH E10 и FDA;

·потенциальные источники смещения и пути их минимизации;

сравнительная оценка доказательной силы и устойчивости выводов.

Двухрукавное РКИ предполагает рандомизированное распределение пациентов целевой популяции на две группы, в которых оценивается предполагаемый эффект вмешательства относительно контроля. Контроль в таких исследованиях может быть плацебо, стандартной терапией, другой дозой или режимом, либо интенсифицированным/деэскалированным подходом [1].

Основным преимуществом двухрукавного РКИ является встроенная рандомизация, которая снижает риск систематических различий между группами по известным и неизвестным прогностическим факторам. В сочетании с ослеплением это делает РКИ наиболее информативным дизайном для оценки причинно‑следственной связи между вмешательством и клиническим исходом [1].

По типу статистической гипотезы выделяют следующие двухрукавные РКИ:

1.исследования превосходства, (superiority trials) направленные на демонстрацию клинически и статистически значимого преимущества экспериментального лечения;

2.исследования не меньшей эффективности (non‑inferiority trials), где критерий — отсутствие уступки более чем на заранее установленную границу;

3.исследования эквивалентности (equivalence trials), при которых требуются особые условия, включая историческое подтверждение чувствительности дизайна к эффекту лечения.

Двухрукавное РКИ целесообразно использовать при наличии этически допустимой возможности рандомизации и потребности в получении максимальной доказательной силы для подтверждения эффекта лечения [1].

Двухрукавное неинтервенционное исследование также включает две сравниваемые группы пациентов, однако назначение лечения не определяется протоколом исследования, а отражает рутинную клиническую практику (РКП). Другими словами, две группы (рукава) формируются без рандомизации и без иного вмешательства исследователя/спонсора.

Такие дизайны относятся к исследованиям реальной клинической практики (ИРКП, Real‑World Evidence study, RWE study) и предоставляют данные в широко разнородных популяциях, не всегда представленных в традиционных РКИ. Примерами двухрукавных НИ могут быть: сравнение двух схем назначаемой терапии при хроническом заболевании в регистрах РКП, оценка долгосрочной эффективности биопрепарата относительно стандартной терапии, сопоставление исходов при использовании разных стратегий ведения пациента. Такие исследования позволяют изучать частоту событий в рутинной клиническое практике, сравнительную эффективность и безопасность, а также применение вмешательств в подгруппах, исключённых из классических РКИ.

Двухрукавные неинтервенционные исследования охватывают более широкие и гетерогенные популяции по сравнению с классическими РКИ, но отсутствие рандомизации делает их более уязвимыми к систематическим ошибкам и искажающим факторам. Таким образом одной из основных проблем двухрукавных НИ являются систематические ошибки/смещение (bias) и искажение/вмешивающие факторы (confounding). Искажение/вмешивающие факторы («confounding by indication») —смешение, при котором сам факт назначения одного из препаратов может быть связан с тяжестью заболевания, сопутствующей патологией или предшествующими исходами. Это приводит к тому, что различия между группами отражают не столько эффект терапии, сколько исходные различия в популяциях.

Например, пациентам с более тяжёлым течением болезни чаще назначают интенсивную терапию, что искажает оценку её эффективности при стандартном сравнении. Для минимизации смещения в НИ используются методы корректировки, включая стратификацию, многомерное моделирование, сопоставление пациентов по показателю склонности (propensity score matching), рассчитанной на основе исходных характеристик; взвешивание наблюдений, обратное вероятности назначения (inverse probability of treatment weighting), для создания псевдопопуляции с более сбалансированными группами.

Двухрукавные НИ незаменимы в ситуациях, когда РКИ невозможны или нецелесообразны:

·оценка долгосрочных исходов и редких нежелательных явлений с длительным периодом наблюдения;

·изучение популяций, исключённых из РКИ: пожилые, пациенты с множественными сопутствующими заболеваниями, редкими патологиями;

·получение данных о сравнительной эффективности в условиях реальной клинической практики;

·значительно меньшие затраты и сроки по сравнению с проведением нового РКИ.

Однако причинная интерпретация результатов в таких исследованиях требует осторожности и дополнительной валидации через другие источники данных[5].

Исторический контроль — это группа пациентов, наблюдаемых ранее в рамках рутинной клинической практики, которая используется для сравнения с текущей экспериментальной когортой. В соответствии с ICH E10, внешний (в том числе исторический) контроль является допустимым вариантом только в необычных обстоятельствах, поскольку он уступает по способности к контролю смещения и обеспечению сопоставимости групп по сравнению с параллельным контролем [1].

Основные ограничения исторического контроля связаны с временным разрывом между формированием сравниваемых групп и возможным изменением стандартов диагностики, лечения, наблюдения и методов регистрации исходов. Это может привести к тому, что различия в исходах будут отражать не эффект лечения, а различия в условиях проведения наблюдения и уровне медицинской помощи [2].

В рекомендациях FDA по внешне контролируемым исследованиям подчёркивается, что использование исторического контроля оправданно только при наличии:

·высокой степени однородности в определении популяции и критериев включения;

·идентичных или сопоставимых конечных точек, временных окон и методов оценки исходов;

·возможности корректировки по ключевым прогностическим факторам на уровне данных пациентов [2].

Исторический контроль чаще всего применяется в исследованиях редких и быстро прогрессирующих заболеваний, когда рандомизированные исследования сопряжены с этическими и организационными ограничениями, а естественное течение болезни относительно хорошо документировано [2].

Таким образом, двухрукавное РКИ обеспечивает наивысшую внутреннюю валидность и является предпочтительным вариантом при необходимости подтверждения причинно‑следственной связи между вмешательством и клиническим исходом.

Двухрукавные НИ позволяют получить более реалистичную картину применения вмешательств в РКП, но требуют аккуратного подхода в работе со смещениями и систематическими ошибками. Исторический контроль может рассматриваться как допустимый методологический приём в ограниченном круге задач, прежде всего при редких заболеваниях и при наличии качественных и сопоставимых данных, однако его использование должно быть строго обосновано и сопровождаться методологической корректировкой и консервативной интерпретацией результатов.

Планирование двухрукавного исследования должно начинаться с выбора типа контроля, который наилучшим образом соответствует клинической и регуляторной задаче, а не только доступности данных.

1. ICH E10. Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials. – International Conference on Harmonisation, 2000. https://database.ich.org/sites/default/files/E10_Guideline.pdf (дата обращения:16.03.2026)]

Руководство ICH E10. Выбор контрольной группы и связанные с этим вопросы в клинических исследованиях. Международная конференция по гармонизации, 2000 /ICH E10. Choice of Control Group and Related Issues in Clinical Trials. – International Conference on Harmonisation, 2000. – выложенный в открытом доступе перевод [https://pharmadvisor.ru/document/tr3530/ (дата обращения:16.03.2026)]

2. FDA. Рекомендации по проектированию и проведению внешне контролируемых исследований для лекарственных препаратов и биологических продуктов. 2023./FDA. Considerations for the Design and Conduct of Externally Controlled Trials for Drugs and Biological Products. – 2023.

3. Джаншахи М. и соавт. Использование внешних контрольных групп в регуляторных решениях FDA. «Clinical Pharmacology & Therapeutics», 2021, 110 (2), с. 400–409/Jahanshahi M. et al. The Use of External Controls in FDA Regulatory Decision Making. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2021.

4. Рокхолд Ф. Десять лет с ICH E10: выбор контрольных групп. «Pharmaceutical Statistics», 2011, 10 (5), с. 407–409/Rockhold F. 10 Years with ICH E10: Choice of Control Groups. Pharmaceutical Statistics, 2010.

5. Reflection paper on use of real-world data in non-interventional studies to generate real-world evidence EMA/CHMP/150527/2024 / https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/draft-reflection-paper-use-real-world-data-non-interventional-studies-generate-real-world-evidence_en.pdf

6. Clin Epidemiol. 2018 Jul 18:10:841-852. doi: 10.2147/CLEP.S154500. eCollection 2018. Adjusting for confounding by indication in observational studies: a case study in traumatic brain injury/ https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30050328/